小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的常駐免疫細(xì)胞，其表現(xiàn)出明確的吞噬功能增強(qiáng)窗口期，這與神經(jīng)元生長(zhǎng)和重塑的時(shí)期精確吻合。在神經(jīng)元精細(xì)化過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞具有高度吞噬活性，而隨著神經(jīng)元成熟，其吞噬活性會(huì)降低，這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)歷了一個(gè)受嚴(yán)格調(diào)控的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬增強(qiáng)“關(guān)鍵期”。由于大量神經(jīng)退行性疾病均涉及小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能失調(diào)，因此理解小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬調(diào)控機(jī)制的重要性不言而喻。目前已發(fā)現(xiàn)多種小膠質(zhì)細(xì)胞表面受體可在發(fā)育過(guò)程中調(diào)節(jié)吞噬作用，但神經(jīng)元來(lái)源的信號(hào)是否也能發(fā)揮指導(dǎo)作用仍基本未知。

作者等人的研究以鼠視網(wǎng)膜為模型，探究神經(jīng)元信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的機(jī)制，主要機(jī)制如下：

1. 研究背景與目的：

小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)吞噬作用修剪冗余突觸，在神經(jīng)回路發(fā)育中起關(guān)鍵作用，但其調(diào)控的神經(jīng)元信號(hào)機(jī)制尚不明確。此外，在免疫系統(tǒng)中，SIRPα與CD47結(jié)合作為“不要吃我”信號(hào)抑制吞噬。但在神經(jīng)系統(tǒng)中，兩者如何調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用仍需研究。

2. 關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

2.1.神經(jīng)元SIRPα與小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬的時(shí)空關(guān)聯(lián)

表達(dá)模式：在鼠視網(wǎng)膜發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)元SIRPα的表達(dá)高峰與小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬活性高峰期（出生后第9天，P9）高度吻合，主要定位于突觸前膜，與突觸后CD47相鄰。

細(xì)胞來(lái)源：神經(jīng)元是突觸相關(guān)SIRPα的主要來(lái)源，敲除神經(jīng)元SIRPα（SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ）顯著降低突觸SIRPα水平，而敲除小膠質(zhì)細(xì)胞SIRPα（SIRPαᵐⁱᶜʳᵒᵍˡⁱᵃ）無(wú)明顯影響。

2.2. 神經(jīng)元SIRPα對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬的必要性

吞噬功能受損：在SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)趨向靜息狀態(tài)（突起更長(zhǎng)、胞體更�。苊阁w標(biāo)記物CD68表達(dá)降低，吞噬杯數(shù)量減少，對(duì)神經(jīng)元物質(zhì)的吞噬能力顯著下降。

突觸精細(xì)化異常：SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ小鼠視網(wǎng)膜突觸數(shù)量增加，視網(wǎng)膜電圖（ERG）顯示光感受器功能受損，表明神經(jīng)元SIRPα缺失影響突觸修剪和視覺(jué)功能。

2.3. 延長(zhǎng)神經(jīng)元SIRPα表達(dá)可增強(qiáng)吞噬作用

過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn)：在出生后早期（P0）電穿孔過(guò)表達(dá)神經(jīng)元SIRPα，可使P21時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞維持活躍吞噬表型（短突起、高 CD68 表達(dá)），突觸數(shù)量減少，表明神經(jīng)元SIRPα足以延長(zhǎng)吞噬窗口期。

空間局限性：SIRPα過(guò)表達(dá)的區(qū)域內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，鄰近未轉(zhuǎn)染區(qū)域則無(wú)變化，提示其作用具有局部特異性。

2.4. SIRPα通過(guò)調(diào)控CD47的可及性發(fā)揮作用

分子機(jī)制：CD47主要定位于突觸后膜（如水平細(xì)胞），與突觸前SIRPα相鄰。敲除神經(jīng)元CD47可部分挽救SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ小鼠的吞噬缺陷，而過(guò)表達(dá)CD47則抑制吞噬，且該抑制可被SIRPα共表達(dá)逆轉(zhuǎn)。

信號(hào)模型：神經(jīng)元SIRPα通過(guò)與突觸后CD47結(jié)合，減少小膠質(zhì)細(xì)胞SIRPα與神經(jīng)元 CD47的相互作用，從而解除“不要吃我”信號(hào)的抑制，允許小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬。

3. 結(jié)論與意義：

機(jī)制闡明：神經(jīng)元SIRPα通過(guò)限制小膠質(zhì)細(xì)胞接觸神經(jīng)元CD47，解除CD47的吞噬抑制作用，從而調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬時(shí)機(jī)與強(qiáng)度。

科學(xué)價(jià)值：揭示了神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞互作的新機(jī)制，為理解神經(jīng)退行性疾�。ㄈ绨柎暮Ｄ�、多發(fā)性硬化）中小膠質(zhì)細(xì)胞異常吞噬提供了新視角，提示調(diào)控SIRPα/CD47通路可能成為干預(yù)靶點(diǎn)。

4. 研究局限與展望：

未解決問(wèn)題：神經(jīng)元SIRPα是否影響小膠質(zhì)細(xì)胞非吞噬功能？成年期SIRPα的作用如何？小膠質(zhì)細(xì)胞如何整合多種“吃”與“不吃”信號(hào)？

應(yīng)用方向：未來(lái)可探索SIRPα/CD47在神經(jīng)疾病中的動(dòng)態(tài)變化，開發(fā)靶向該通路的局部調(diào)控療法，以精準(zhǔn)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.018.

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