氧化磷酸化選擇性調控組織巨噬細胞穩態

巨噬細胞源于胚胎祖細胞或遷入的單核細胞，并定植于人體大多數器官。組織中的巨噬細胞（TMFs）不僅參與固有免疫，還在復雜的組織環境中執行獨特功能以維持局部和系統穩態。例如，肺泡巨噬細胞（AMs）清除過量表面活性物質以優化肺部氣體交換；脾紅髓巨噬細胞（RPMs）和肝庫普弗細胞（KCs）從紅細胞中回收鐵并促進脂質穩態；而瘦型白色脂肪組織巨噬細胞（WAT-MFs）則輔助脂肪生成和產熱。

免疫代謝正逐步揭示包括巨噬細胞在內的免疫細胞代謝特征與功能之間的聯系。細胞會適應性利用糖、氨基酸或脂質衍生的代謝物，分別用于合成代謝（能量產生）或分解代謝（細胞成分合成）。真核細胞的主要生物能量過程包括細胞質糖酵解后的乳酸生成，以及線粒體中的氧化磷酸化（OXPHOS）。這種線粒體呼吸可通過如谷氨酰胺分解或脂肪酸氧化（FAO）等方式降解葡萄糖以外的多種營養物質來供能，使這些營養物質進入三羧酸（TCA）循環。在體外，暴露于特定刺激會誘導骨髓來源巨噬細胞（BMDMs）的代謝重編程，這是其功能活動的基礎。糖酵解增強和TCA循環中斷與促炎M1樣巨噬細胞極化相關，而抗炎M2樣巨噬細胞的特征則是谷氨酰胺和脂肪酸驅動的線粒體呼吸。然而，TMFs是具有代謝可塑性的細胞，可特異性調整其細胞代謝以促進免疫激活或免疫消退功能。例如，大腹膜巨噬細胞（LPMs）利用谷氨酸驅動的線粒體代謝來有效殺滅微生物；AMs依賴糖酵解來適當誘導2型炎癥反應（但不參與細菌誘導的炎癥）；心臟巨噬細胞的炎癥消退功能則需要脂肪酸氧化和線粒體呼吸。盡管如此，體內穩態期間維持TMF群體及其功能的特定代謝需求在很大程度上仍不明確。

此外，非感染性病理條件可改變組織微環境并影響TMFs的代謝和功能。例如，營養過剩時WAT肥大會導致肥胖個體脂質負荷過多和脂肪細胞死亡，進而使肥胖WAT-MFs群體進入炎癥狀態，隨后促進代謝綜合征、胰島素抵抗和肝臟脂質蓄積的發展。值得注意的是，肥胖WAT-MFs的這種病理功能改變伴隨著深刻的代謝重塑和生物能量激活。因此，了解TMFs潛在的獨特代謝特征及其對功能的影響，可揭示促疾病TMFs的特異性脆弱性。

本研究中，David Sancho等人發現OXPHOS是人類和小鼠穩態下不同器官TMFs在轉錄水平上差異最大的生物通路。我們揭示了小鼠8個器官中TMFs對線粒體呼吸遺傳干擾的獨特穩態功能依賴性敏感性。這種脆弱性由特定TMF群體的高細胞外膽固醇和脂質處理活性決定，可通過離體培養或體內辛伐他汀治療來挽救。肥胖中暴露于促炎脂質的WAT-MFs也對OXPHOS損傷敏感，這改善了營養過剩相關病理。總體上，該研究證明了穩態TMFs群體能量代謝的多樣性，并揭示了特定TMFs的功能依賴性代謝脆弱性，可用于治療目的。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.011

--------------若需要巨噬細胞相關實驗的技術支持，可聯系我們！