抑制芳香烴受體可預防腸道上皮內淋巴細胞的氧化應激與鐵死亡

腸道上皮內淋巴細胞（IELs）包含天然型TCRαβ⁺CD8αα⁺T細胞、TCRγδ⁺CD8αα⁺T細胞，以及穿插分布于腸道上皮細胞（IECs）間的誘導型TCRαβ⁺CD4⁺T細胞和TCRαβ⁺CD8αβ⁺T細胞。由于IELs恰好定位于腸腔環境與腸道屏障的交界部位，它們能持續感知環境中波動的成分（如共生菌、條件致病菌、病原體及膳食成分），并在穩態下參與維持腸道上皮的完整性。此外，IELs可介導針對多種病原體的免疫應答，且在食物不耐受和慢性炎癥性腸病（IBD）模型中具有保護作用。IELs缺陷小鼠對葡聚糖硫酸鈉（DSS）和T細胞誘導的結腸炎均易感。

芳香烴受體（AHR）是堿性螺旋-環-螺旋-Per-ARNT-Sim（bHLH-PAS）家族轉錄因子的成員，可調控與藥物代謝、脂質代謝及晝夜節律相關的基因程序。AHR可被外源性和內源性配體激活：外源性配體包括2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英（TCDD）等環境毒素、吲哚-3-甲醇及其酸性縮合產物吲哚并[3,2-b]咔唑等膳食來源化合物，以及微生物群產生的營養性色氨酸分解代謝產物；內源性配體則包括犬尿氨酸等色氨酸代謝產物。配體結合后，AHR易位至細胞核，與AHR核轉位蛋白（ARNT）形成復合物，該復合物結合到含二噁英響應元件（DRE）的基因上，誘導其轉錄。AHR誘導的主要效應分子之一是細胞色素P450家族1亞家族A成員1（CYP1A1）——一種細胞色素P450單加氧酶家族成員。CYP1A1可氧化多環芳烴，常使其致癌性激活；此外，它還能代謝多不飽和長鏈脂肪酸，生成多種可作為脂質介質的氧化代謝產物。在胃腸道系統中，AHR通路與免疫系統、腸神經系統共同維持上皮健康：AHR是IELs發育、維持和功能發揮的必需分子，也是IECs維持屏障功能的關鍵；同時，AHR對腸固有層（LP）中多種免疫細胞（包括Th17、Treg、Tr1、ILC3s、ILC2s）及腸神經元的發育和功能也至關重要。在AHR下游，CYP1A1還可通過代謝AHR配體參與腸道穩態維持：IECs中CYP1A1酶活性失調會降解膳食和微生物來源的AHR配體，進而抑制ILC3s和Th17細胞中AHR的激活，破壞其穩態維持。

除CYP1A1外，AHR還可驅動AHR抑制因子（AHRR）的表達。AHRR包含DRE結合結構域和ARNT相互作用結構域，但缺乏配體結合結構域和轉錄激活結構域。因此，AHRR會與AHR競爭結合ARNT和DRE位點，從而抑制CYP1A1等基因的配體誘導性轉錄激活。盡管AHR對維持腸道免疫至關重要，但Ahrr⁻/⁻小鼠中AHR的過度激活反而具有致病性：這類小鼠對DSS誘導的結腸炎易感，且結腸γδT細胞數量減少。目前尚不清楚AHRR缺陷為何會影響γδT細胞及整體腸道免疫功能。本研究中，作者發現AHRR缺陷對所有IELs均存在廣泛影響，可同時減少天然型和誘導型IELs的數量。這種IELs缺陷具有細胞自主性，依據如下：

（1）將Ahrr⁻/⁻T細胞移植到Rag1⁻/⁻小鼠后，受體小鼠IELs減少；

（2）以Ahrr⁻/⁻小鼠為骨髓（BM）供體構建的骨髓嵌合體小鼠中，IELs減少；

（3）T細胞條件性敲除Ahrr基因的小鼠中，IELs減少。

對IELs的單細胞RNA測序（scRNA-seq）結果顯示，AHRR缺陷會誘導出提示細胞應激和活性氧（ROS）暴露的轉錄特征。研究進一步觀察到，AHRR缺陷會增加CYP1A1的表達和活性——而CYP1A1的酶促反應會產生ROS作為副產物。他們的驗證實驗表明，與野生型（WT）IELs相比，Ahrr⁻/⁻IELs內ROS水平更高，且伴隨脂質過氧化增強和鐵死亡增加。膳食補充硒（參與氧化還原穩態維持的必需元素）或維生素E（可抑制ROS）可挽救Ahrr⁻/⁻IELs的缺陷。在全身或T細胞特異性敲除Ahrr的小鼠中，IELs缺陷會增加其對艱難梭菌（C.difficile）感染及DSS誘導結腸炎的易感性。

綜上，研究發現：AHRR缺陷導致的AHR-CYP1A1軸失調，會引發IELs中ROS過量生成和鐵死亡，影響其穩態維持及腸道對病原體的抵抗力。總體而言，IELs是一類對氧化應激高度敏感的T細胞亞群。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.023.

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