在慢性病毒感染中，警報素IL-33通過ST2信號促進Tcf-1+CD8+T細胞的擴增并維持其干性以控制病毒感染

長期以來，CD8⁺T細胞被認為是持續性病毒感染和癌癥中免疫控制的核心力量。近年來，越來越多的證據表明，在這兩類慢性疾病中，CD8⁺T細胞應答是由一類獨特的記憶樣或干細胞樣CD8⁺T細胞（CD8⁺SL）亞群維持的。在小鼠和人類中，CD8⁺SL均表現出強大的擴增潛力，同時具備自我更新和分化能力。這類細胞依賴轉錄因子T細胞因子1（Tcf-1，由Tcf7基因編碼）的表達，且可通過Tcf-1的表達來鑒定；此外，它們還表達Ly108（由Slamf6基因編碼）和CXCR5，并同時表達程序性死亡蛋白1（PD-1）等抑制性受體。除了在慢性感染中高表達外，Tcf-1也存在于所有初始T細胞中，以及急性感染消退后產生的大部分記憶T細胞中。重要的是，在慢性抗原暴露條件下，Tcf-1⁺CD8⁺SL不僅能確保T細胞群體的長期維持，還是分化型T細胞的來源——這些分化型細胞雖缺乏Tcf-1，但仍保留PD-1的表達，且能表達顆粒酶B并具備溶細胞活性。PD-1抑制通路的阻斷可增強這一分化過程，且該過程依賴CD8⁺SL的存在。這凸顯了CD8⁺SL亞群具有廣泛的轉化應用意義。據轉錄組學和表觀遺傳學研究表明，CD8⁺SL與效應細胞的分化分支在激活后的最初幾天就已啟動，其轉錄調控機制也已得到深入研究。此外，I型干擾素（IFN-I）會促進CD8⁺T細胞向效應細胞分化，卻以犧牲Tcf-1⁺CD8⁺SL池為代價；因此，在慢性病毒感染中阻斷I型干擾素受體（IFNAR），可通過IL-27依賴的方式擴增CD8⁺SL群體。IFN-I對CD8⁺T細胞應答的分化促進作用既包括直接效應，也包括間接效應。但重要的是，在有害的IFN-I作用存在的情況下，究竟是哪些信號確保了Tcf-1⁺CD8⁺SL的形成，目前仍不明確。

在過去十年中，警報素白細胞介素-33（IL-33）——一種IL-1家族成員，已被證實是多種RNA病毒和DNA病毒保護性CD8⁺T細胞應答的關鍵驅動因子。感染發生后，IL-33會從脾臟和淋巴結的T區成纖維網狀細胞（FRCs）中釋放。它通過其受體ST2（由Il1rl1基因編碼，也稱為T1或IL1RL1傳遞信號，該受體在活化的CD8⁺T細胞上表達；在急性病毒感染中，IL-33-ST2信號可促進CD8⁺T細胞的克隆擴增和效應分化。復制型病毒載體平臺可激活IL-33-ST2軸，從而提高治療性腫瘤疫苗的療效；該通路還可通過在DNA疫苗中共同遞送IL-33，或直接使用重組IL-33蛋白來加以利用。相比之下，ST2信號在慢性病毒感染中對CD8⁺T細胞依賴性免疫防御的作用仍不明確。已有研究觀察到，在ST2缺陷和IL-33缺陷小鼠中，慢性（而非急性）淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）感染的控制能力受損；但在慢性感染背景下，IL-33信號對CD8⁺T細胞分化的影響仍有待研究。

本研究中，作者發現了IL-33信號可維持Tcf-1⁺CD8⁺SL的群體規模，并保留其干性。抗病毒CD8⁺T細胞通過ST2接收IL-33信號后，其再擴增能力顯著增強，這與染色質可及性的廣泛提升相關。此外，在慢性病毒感染背景下，IL-33信號還能平衡IFN-I的作用，維持CD8⁺SL的干性。其創新點在于首次明確IL-33是慢性感染中CD8⁺SL的關鍵調控因子，揭示“IL-33-IFN-I平衡”對CD8⁺SL穩態的核心作用，填補了慢性感染中干細胞樣T細胞調控的信號通路空白；發現IL-33通過重塑染色質可及性調控CD8⁺SL潛能，為理解免疫細胞“功能記憶”的表觀遺傳基礎提供新依據；為慢性病毒感染（如HBV、HIV）與腫瘤免疫治療提供新靶點——增強IL-33-ST2軸活性或可改善CD8⁺SL耗竭，提升免疫治療響應率。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.029.

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